Классификация

Бензодиазепин, транквилизатор, антиконвульсант, миорелаксант, нооотропп

Механизм действия

Механизм действия тофизопама еще недостаточно изучен. В отличие от других бензодиазепинов, он не связывается с рецепторами ГАМК , но проявляет сродство к некоторым изоформам ферментов фосфодиэстеразы , [11] , в частности, ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ10 (экспрессируется в стриатуме [12] ), где он действует как ингибитор. Ингибирование этих ферментов изменяет уровень фосфорилирования вторичных мессенджеров (таких как циклический аденозинмонофосфат цАМФ и циклический гуанозинмонофосфат цГМФ), которые, активируя различные киназы, в конечном итоге приводят к увеличению уровня фосфорилирования (и, следовательно, изменению активности) некоторых белков. [13]

Грандаксин (Тофизопам, Emandaxin) является анксиолитиком, который продается в нескольких европейских странах, включая Россию. [4] Химически это 2,3-бензодиазепин. Однако, в отличие от других анксиолитических бензодиазепинов (которые обычно являются 1,4- или 1,5-замещенными), тофизопам не обладает противосудорожным , седативным [5], релаксирующим действием на скелетные мышцы , нарушая моторику или память [6]. Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц [2]. Хотя сам по себе он не является противосудорожным средством, было показано, что он усиливает противосудорожное действие классических 1,4-бензодиазепинов (таких как диазепам) и мусцимола , но не вальпроата натрия , карбамазепина , фенобарбитала или фенитоина. [7][8]

Считается, что ингибирующая активность ФДЭ2 отвечает за эффекты анксиолитического и когнитивного стимулирования. [14] В некоторых экспериментальных моделях было показано, что блокада активности ФДЭ4 вызывает антидепрессивное и антипсихотическое действие. [15] Ингибирование ФДЭ10, с другой стороны, косвенно изменяет активность дофаминергической системы, уменьшая реакцию рецептора D2 и облегчая реакцию рецептора D1 в префронтальных путях. Это объясняет его анксиолитическую активность и симптомы шизофрении. [16] [17] [18]

Применение при заикании

Тофизопам показан для лечения тревожности (в том числе при заикании) и синдрома отмены алкоголя, назначают в дозировке 50–300 мг в сутки, разделенной на три приема. Пиковые уровни в плазме достигаются через два часа после перорального приема. Сообщается, что тофизопам не вызывает зависимости в той же степени, что и другие бензодиазепины, но его по-прежнему рекомендуется назначать максимум на 12 недель.

Эффективен в облегчении вегетативных симптомов, сопровождающих тревожные расстройства. Тофизопам обладает очень низкой токсичностью, легкими побочными эффектами. Применение тофизопама не вызывает физической или психической зависимости. [1]

Было показано, что длительное лечение СИОЗС (антидепрессантами) вызывает активацию ферментов ФДЭ4, и так как считается, что это способствует снижению эффективности этих антидепрессантами, которое происходит с течением времени. [3] Таким образом, комбинация препарата-ингибитора ФДЭ4, такого как тофизопам, была предложена в качестве дополнительного лечения к СИОЗС, чтобы избежать снижения эффективности антидепрессанта и для синергетического терапевтического эффекта. [10] Интересное, кстати сочетание - вполне подходит для лечения заикания на фоне депрессивного эпизода.

Тофизопам не одобрен для продажи в США или в Канаде. Тем не менее, Vela Pharmaceuticals из Нью-Джерси разрабатывает D - энантиомер (декстофизопам) для лечения синдрома раздраженного кишечника [9]

Источники информации:
1) [Excerpts from the clinical-pharmacologic and clinical studies of Grandaxin][Article in Hu] J Szegó 1, M Somogyi, E Papp
2) bz.medvestnik.ru/classify/mnn/Tofizopam.html
3) Y. Ye, K. Jackson e J. M. O'Donnell, Effects of repeated antidepressant treatment of type 4A phosphodiesterase (PDE4A) in rat brain, in Journal of Neurochemistry, vol. 74, n. 3, March 2000, pp. 1257–1262. URL consultato il 29 settembre 2017.
4) Номинальный индекс 2000: Международный каталог наркотиков . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000.
5) Bond A, Lader M (1982). "A comparison of the psychotropic profiles of tofisopam and diazepam". European Journal of Clinical Pharmacology. 22 (2): 137–42. doi:10.1007/BF00542458. PMID 6124424. S2CID 30776062.
6) Seppälä T, Palva E, Mattila MJ, Korttila K, Shrotriya RC (1980). "Tofisopam, a novel 3,4-benzodiazepine: multiple-dose effects on psychomotor skills and memory. Comparison with diazepam and interactions with ethanol". Psychopharmacology. 69 (2): 209–18. doi:10.1007/BF00427652. PMID 6109345
7) Saano V (1986). "Tofizopam selectively increases the action of anticonvulsants". Medical Biology. 64 (4): 201–6. PMID 3023768
8) Petócz L (March 1993). "[Pharmacologic effects of tofizopam (Grandaxin)]". Acta Pharmaceutica Hungarica.
9) Vela Pharmaceuticals (2005). "Vela Announces Positive Phase 2 Results for Dextofisopam in Treating Irritable Bowel Syndrome - IBS: Results Show Effects of Dextofisopam Both in Women and in Men". VelaPharm - News. Archived from the original on May 2, 2005. Retrieved 21 February 2006
10) John R. Cashman, Troy Voelker e Robert Johnson, Stereoselective inhibition of serotonin re-uptake and phosphodiesterase by dual inhibitors as potential agents for depression, in Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 17, n. 1, 1º gennaio 2009, pp. 337–343, DOI:10.1016/j.bmc.2008.10.065. URL consultato il 29 settembre 2017.
11) P. Bernard, C. Dufresne-Favetta e P. Favetta, Application of drug repositioning strategy to TOFISOPAM, in Current Medicinal Chemistry, vol. 15, n. 30, 1º gennaio 2008
12) Thomas F. Seeger, Brenda Bartlett e Timothy M. Coskran, Immunohistochemical localization of PDE10A in the rat brain, in Brain Research, vol. 985
13) Chris Rundfeldt, Katarzyna Socała e Piotr Wlaź, The atypical anxiolytic drug, tofisopam, selectively blocks phosphodiesterase isoenzymes and is active in the mouse model of negative symptoms of psychosis, in Journal of Neural Transmission, vol. 117, n. 11, 23 marzo 2017, pp. 1319–1325
14) Judith A. Siuciak, The role of phosphodiesterases in schizophrenia : therapeutic implications, in CNS drugs, vol. 22, n. 12, 1º gennaio 2008, pp. 983–993
15) S. J. Kanes, J. Tokarczyk e S. J. Siegel, Rolipram: a specific phosphodiesterase 4 inhibitor with potential antipsychotic activity, in Neuroscience
16) Sharon Pellow e Sandra E. File, Is tofisopam an atypical anxiolytic?, in Neuroscience & Biobehavioral Reviews, vol. 10, n. 2, 1º gennaio 1986, pp. 221–227, DOI:10.1016/0149-7634(86)90026-6
17) Judith A. Siuciak, The role of phosphodiesterases in schizophrenia : therapeutic implications, in CNS drugs, vol. 22, n. 12, 1º gennaio 2008, pp. 983–993. URL consultato il 23 marzo 2017.
18) Judith A. Siuciak, Douglas S. Chapin e John F. Harms, Inhibition of the striatum-enriched phosphodiesterase PDE10A: a novel approach to the treatment of psychosis, in Neuropharmacology, vol. 51, n. 2, 1º agosto 2006, pp. 386–396, DOI:10.1016/j.neuropharm.2006.04.013
Лечение заикания у взрослого